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腫瘤轉移是癌症治療的一大難題然而腫瘤細胞向遠端擴散和定植的條件與機制,一直困惑著腫瘤研究人員。腫瘤細胞定植于其他組織的局部微環境,進而實現腫瘤向遠端器官轉移並形成轉移竈,也稱爲預轉移微環境(pre-metastatic niche, PMN)。與腫瘤微環境相似,PMN涉及多種細胞組分與分子,如免疫細胞、基質細胞、內皮細胞、細胞外基質、生長因子、細胞因子、趨化因子和代謝産物等,它們之間的交互作用影響PMN塑造和演變,其作用和機制一直是醫學科學界研究的前沿熱點。

20211027日,國際學術期刊Nature Communications在線發表了時玉舫教授團隊最新研究成果Lung Mesenchymal Stromal Cells Influenced by Th2 Cytokines Mobilize Neutrophils and Facilitate Metastasis by Producing Complement C3該研究由蘇州大學轉化醫學研究院/附屬第三醫院鄭智元博士等在蘇州大學時玉舫教授邵常順教授中國科學院營養與健康研究王瑩研究員指導下共同完成,重點闡明了肺部間充質基質細胞(mesenchymal stromal cells, MSCsII型炎症反應作用下,通過分泌補體C3調控中性粒細胞的浸潤與功能,塑造適合腫瘤細胞定植的PMN促進乳腺癌向肺組織的轉移。

通過比對和分析乳腺癌肺轉移動物模型不同病理階段的肺間充質基質細胞(LMSCs調控乳腺癌細胞肺部轉移和定植的能力,研究發現,乳腺癌肺轉移前期和肺轉移期小鼠的LMSCs可以显著促进乳腺癌細胞向肺部的轉移。RNA-seq分析揭示肺轉移前期和肺轉移期的LMSCs均高表達補體C3。利用C3缺失MSCs以及C3a受體缺失小鼠,研究揭示LMSCs調控轉移竈的形成依賴于其分泌的C3以及其借以C3aR對中性粒細胞的募集此外,C3能夠促進中性粒細胞胞外陷阱(NETs)形成,從而幫助乳腺癌細胞在肺組織中的定植。利用DNA破壞NETS形成可以明顯消除LMSCs介導的促乳腺癌細胞肺轉移的現象。

究竟何種原因推動LMSCs演變爲具有營造乳腺癌細胞肺部定植的微環境的“推手”。通過解析乳腺癌肺部轉移過程中肺髒免疫細胞及炎症因子的變化特征,研究發現,乳腺癌病理進程伴隨肺部IL-4IL-13水平的明顯增加,IL-4IL-13可以通過STAT6信號通路促進LMSCsC3該研究闡釋了在乳腺癌肺部轉移PMN形成過程中Th2細胞LMSCs和中性粒細胞在功能上连接并形成调控网络通過LMSCs-STAT6-C3-中性粒細胞-NETS”的途徑,对肿瘤細胞定植所需的PMN進行塑造,成爲推動乳腺癌向肺部轉移“幕後推手”Th2炎症因子-STAT6-C3-NETs通路控制乳腺癌肺部轉移的新靶点,可能成为改善中晚期癌症患者肿瘤轉移的潛在治療策略。

苏州大学博士毕业生郑智元为论文第一作者,转化医学研究院時玉舫教授、邵常順教授和中國科學院營養與健康研究王瑩研究員为论文的共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划以及放射医学与辐射防护国家重点实验室课题的资助。


文章DOI:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8551331/

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