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蘇州大學神經科學研究所程堅教授和藥學院賈佳教授課題組經過多年合作研究,發現介導氣體信號分子硫化氫藥理作用的特異性分子靶點。近日,相關研究結果以“SQR mediates therapeutic effects of H2S by targeting mitochondrial electron flow to induce mitochondrial uncoupling”爲題Science Advances發表。Science AdvancesScience子刊,旨在報道自然科學領域的原創性研究成果。

硫化氫和一氧化氮、一氧化碳被认爲是气体信号分子。上世纪末,对一氧化氮信号通路分子靶点和机制的研究,最终促成药物偉哥的發現。硫化氫不僅具有广泛和重要生理功能,被认爲和癌症、唐氏综合征等疾病密切相关,而且硫化氫对多种疾病表现出治疗作用。但硫化氫通過何種機制或途徑産生如此衆多和重要的生理及藥理作用,一直是未解難題。特別是硫化氫對細胞呼吸鏈線粒體複合物IV具有很強的抑制作用。而決定硫化氫治療作用能否向臨床轉化的關鍵是:硫化氫發揮治療作用的分子靶點和機制能否與上述毒性機制相區分。

SQR是啓動硫化氫氧化代謝第一步的關鍵酶,其功能是将硫化氫氧化爲过硫化物。由于SQR启动了硫化氫的不可逆氧化代谢,所以长期以来SQR一直被认爲抑制硫化氫信号传导。经过5年多的合作研究,程堅和賈佳課題組意外發現:SQR是介導內源性和緩釋硫化氫胞內信號傳導的關鍵酶。内源和缓释供体释放的硫化氫被SQR氧化驅動電子在線粒體複合物I水平的反向傳遞,從而導致線粒體氧自由基的産生。線粒體氧自由基進而通過激活解偶聯蛋白导致硫化氫的胞内信号传导,如下游AMPK的激活。特别值得指出的是:内源性硫化氫和特定缓释硫化氫供体仅特异性地通过SQR啓動胞內信號傳導,而不抑制線粒體複合物IV。該研究還首次制備了SQR條件性敲除小鼠,並利用腦出血模型表明SQR硫化氫发挥藥理作用的特異性分子開關。


這一研究表明SQR实际上发挥了硫化氫受体的功能:即SQR通过对硫化氫的氧化代谢启动了硫化氫的特异性胞内信号传导。該研究還首次表明SQR是導致線粒體解偶聯的分子新靶點。線粒體解偶聯劑對多種疾病,如心腦血管疾病、代謝綜合征及炎症等相關疾病具有治療作用。因此,該研究對研發自主創新藥具有重要意義。以SQR作爲首创的药物靶标开发新型线粒体解偶联剂的技术已申报国家发明专利。目前课题组正致力于以SQR爲靶点合作开展新药研发。

論文受國家自然科學基金項目資助,通讯作者爲賈佳教授和程堅教授。贾佳和研究生王子闯、张敏洁爲共同第一作者。南京大学华子春教授、苏州大学秦樾教授和苏大附二院曹勇军教授对论文亦有重要贡献。

 

原文鏈接:

https://advances.sciencemag.org/content/6/35/eaaz5752

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